Table 1.

Frequency and constraint on LoF variants in IBMF and myeloid malignancy predisposition genes

GeneOMIMChromosome locationDiseaseInheritanceObserved unique pLoF (SNVs)Expected unique pLoF (SNVs)LOEUF decilepLI% Heterozygote (SNVs and indels)% Biallelic (SNVs and indels)
MDM4 602704 1q32.1 DKC, BMF syndrome 6 AD 0 26.7 0 1.000 .0000  
TERT 187270 5p15.33 DKC AD2, AR4 AD, AR 7 44.8 1 0.990 .0183  
NAF1 617868 4q32.2 Telomere disorder AD 2 20.5 1 0.978 .0056  
ZCCHC8 616381 12q24.31 Telomere-related BMF AD 5 32.5 1 0.966 .0048  
POT1 606478 7q31.33 Telomere disorder AD 6 32.7 1 0.853 .0310  
RTEL1 608833 20q13.33 DKC AD4, AR5 AD, AR 29 73.7 2 0.000 .0668  
PARN 604212 16p13.12 Telomere-related BMF (AD); DKC AR6 AD, AR 14 42.2 2 0.000 .0177  
TINF2 604319 14q12 DKC AD3 AD 9 23.4 3 0.001 .0080  
ACD 609377 16q22.1 DKC AD6, AR7 AD, AR 21 25.5 6 0.000 .0445  
DKC1 300126 Xq28 DKC X-linked 1 24.9 0 0.999 .0009  
WRAP53 612661 17p13.1 DKC AR3 AR 12 28.2 3 0.000  2.79 × 10−6 
CTC1 613129 17p13.1 Telomere disorder AR 29 63.0 3 0.000  1.96 × 10−4 
STN1 613128 10q24.33 Telomere disorder AR 17 20.8 6 0.000  3.6 × 10−6 
NOP10 606471 15q14 DKC AR1 AR 0 4.9 NE NE  2.5 × 10−8 
NHP2 606470 5q35.3 DKC AR2 AR 3 7.2 NE NE  3.6 × 10−6 
     Telomere biology disorders:  .1976 2.06 × 10−4 
SRP54 604857 14q13.2 SCN AD8 AD 2 28.7 0 0.999 .0040  
GFI1 600871 1p22.1 SCN AD2 AD 4 16.3 2 0.255 .0056  
WAS 300392 Xp11.23 SCN, WAS X-linked 0 20.0 0 0.999 .0000  
TAZ 300394 Xq28 Barth syndrome X-linked 2 13.0 2 0.726 .0008  
WIPF1 602357 2q31.1 WAS type 2 AR 2 16.3 1 0.903  2.53 × 10−8 
LYST 606897 1q42.3 Chediak-Higashi AR 44 184.4 1 0.015  1.28 × 10−5 
VPS45 610035 1q21.2 SCN AR5 AR 15 35.1 3 0.000  2.79 × 10−6 
VPS13B 607817 8q22.2 Cohen syndrome AR 105 189.9 3 0.000  2.48 × 10−4 
DNAJC21 617048 5p13.2 BMF syndrome 3 AR 17 35.4 3 0.000  3.80 × 10−5 
CSF3R 138971 1p34.3 SCN AR7 AR 23 42.5 4 0.000  2.06 × 10−5 
USB1 613276 16q21 Poikiloderma with neutropenia AR 7 13.2 5 0.001  1.72 × 10−6 
G6PC3 611045 17q21.31 SCN AR4 AR 11 17.7 5 0.000  6.68 × 10−6 
SBDS 607444 7q11.21 Shwachman-Diamond AR 8 11.8 6 0.000  1.71 × 10−3 
HAX1 605998 1q21.3 SCN AR3 AR 12 14.1 7 0.000  1.84 × 10−5 
RAB27A 603868 15q21.3 Griscelli syndrome AR 10 10.0 8 0.000  6.08 × 10−6 
LAMTOR2 610389 1q22 Immunodeficiency (defect in MAPBP) AR 2 6.8 NE NE  2.53 × 10−8 
     Inherited neutropenias:  .0104 2.07 × 10−3 
KIF23 605064 15q23 Red blood cell disorder AD, AR 4 62.8 0 1.000 .0072  
RPL5 603634 1p22.1 DBA AD 0 17.9 0 0.998 .0000  
SLC2A1 138140 1p34.2 GLUT1 deficiency syndrome AD 1 19.7 0 0.994 .0016  
RPL19 180466 17q12 DBA AD 0 12.2 0 0.982 .0000  
RPL15 604174 3p24.2 DBA AD 0 11.0 1 0.971 .0000  
RPL18 618310 19q13.33 DBA AD 0 10.5 1 0.970 .0000  
RPS7 603658 2p25.3 DBA AD 0 9.7 1 0.954 .0000  
RPS10 603632 6p21.31 DBA AD 0 11.0 1 0.971 .0016  
RPL11 604175 1p36.11 DBA AD 0 10.1 1 0.961 .0000  
KLF1 600599 19p13.13 Dyserythropoietic anemia AD 7 11.7 6 0.000 .0167  
RPS19 603474 19q13.2 DBA AD 0 8.1 NE NE .0000  
RPL26 603704 17p13.1 DBA AD 0 8.0 NE NE .0008  
RPL35A 180468 3q29 DBA AD 0 7.3 NE NE .0000  
RPL27 607526 17q21.31 DBA AD 0 6.2 NE NE .0008  
RPS26 603701 12q13.2 DBA AD 0 6.2 NE NE .0000  
RPS27 603702 1q21.3 DBA AD 0 4.7 NE NE .0000  
RPL31 617415 2q11.2 DBA AD 0 6.2 NE NE .0033  
RPL35 618315 9q33.3 DBA AD 1 6.6 NE NE .0008  
RPS15A 603674 16p12.3 DBA AD 0 5.4 NE NE .0000  
RPS24 602412 10q22.3 DBA AD 1 8 NE NE .0018  
RPS29 603633 14q21.3 DBA AD 1 3.9 NE NE .0010  
RPS28 603685 19p13.2 DBA AD 0 3.8 NE NE .0000  
RPS17 180472 15q25.2 DBA AD n/a* n/a* n/a* n/a* n/a*  
ALAS2 301300 Xp11.21 Sideroblastic anemia X-Linked 0 16.2 0 0.996 .0000  
TSR2 300945 Xp11.22 DBA X-Linked 0 5.3 NE NE .0000  
CDAN1 607465 15q15.2 Dyserythropoietic anemia AR 30 60.2 3 0.000  1.58 × 10−5 
SEC23B 610512 20p11.23 Dyserythropoietic anemia AR 37 49.8 5 0.000  4.79 × 10−5 
CECR1 607575 22q11.1 Vasculitis, autoinflammation, immunodeficiency, and hematologic defects syndrome AR 14 20.5 5 0.000  1.01 × 10−5 
SLC25A38 610819 3p22.1 Sideroblastic anemia AR 10 15.3 6 0.000  9.38 × 10−6 
GLRX5 609588 14q32.13 Sideroblastic anemia AR 0 4.5 NE NE  .0000 
     Inherited red blood cell disorders:  .0356 8.32 × 10−5 
FANCB 300515 Xp22.2 FA CG B X-linked 1 20.9 0 0.996 .0000  
RAD51 179617 15q15.1 FA CG R AD, AR† 6 18.4 3 0.027  5.69 × 10−8 
NHEJ1 611290 2q35 SCID, sensitivity to ionizing radiation AR 7 17.8 3 0.004  2.67 × 10−7 
FANCM 609644 14q21.2 FA AR 40 87.9 3 0.000  2.5 × 10−4 
BRCA2 600185 13q13.1 FA CG D1 AR 61 118.9 3 0.000  1.4 × 10−5 
ATM 607585 11q22.3 Ataxia-telangiectasia AR 103 171.0 3 0.000  2.09 × 10−4 
ERCC6L2 615667 9q22.32 BMF syndrome 2 AR 17 37.7 3 0.000  5.36 × 10−5 
FANCD2 613984 3p25.3 FA CG D2 AR 60 83.9 4 0.000  5.01 × 10−5 
FANCE 613976 6p21.31 FA CG E AR 13 23.2 4 0.000  6.08 × 10−6 
SLX4 613278 16p13.3 FA CG P AR 45 66.2 4 0.000  3.9 × 10−5 
LIG4 601837 13q33.3 LIG4 syndrome AR 13 25.8 4 0.000  4.47 × 10−5 
ESCO2 609353 8p21.2 Roberts syndrome AR 15 27.7 4 0.000  5.12 × 10−7 
ERCC4 133520 16p13.12 FA CG Q AR 25 39.0 4 0.000  1.4 × 10−5 
FANCC 613899 9q22.32 FA CG C AR 24 32.3 5 0.000  1.68 × 10−5 
FANCI 611360 15q26.1 FA CG I AR 63 75.9 5 0.000  9.89 × 10−5 
NBN 602667 8q21.3 Nijmegen breakage syndrome AR 30 40.3 5 0.000  2.47 × 10−5 
DDX11 601150 12p11.21 Warsaw breakage syndrome AR 40 54.2 5 0.000  1.61 × 10−4 
PALB2 610355 16p12.2 FA CG N AR 35 46.1 5 0.000  4.61 × 10−6 
BRCA1 113705 17q21.31 FA CG S AR 55 75.2 5 0.000  4.63 × 10−5 
FANCG 602956 9p13.3 FA CG G AR 25 32.0 6 0.000  1.91 × 10−5 
FANCA 607139 16q24.3 FA CG A AR 96 83.3 7 0.000  1.15 × 10−4 
RAD51C 602774 17q22 FA CG O AR 20 19.5 8 0.000  2.13 × 10−5 
FANCL 608111 2p16.1 FA CG L AR 31 25.9 8 0.000  1.4 × 10−5 
FANCF 613897 11p14.3 FA CG F AR 0 1.6 NE NE  .0000 
     DNA mismatch repair:  .0000 1.20 × 10−3 
MECOM 165215 3q26.2 Radioulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia AD 5 46 0 1.000 .0056  
PAX5 167414 9p13.2 ALL predisposition AD 0 18.1 0 0.998 .0080  
ETV6 600618 12p13.2 Thrombocytopenia 5 AD 3 24.4 1 0.973 .0056  
GATA2 137295 3q21.3 MDS/AML predisposition AD 1 16.3 1 0.979 .0010  
FLI1 193067 11q24.3 Bleeding with cancer predisposition AD 2 23 1 0.989 .0032  
SRP72 602122 4q12 BMF syndrome 1 AD 13 41.8 2 0.002 .0270  
RUNX1 151385 21q22.12 FPD-AML AD 0 21 2 0.654 .0000  
CBL 165360 11q23.3 Noonan-like disorder with or without AML AD 14 43.5 2 0.001 .0310  
DDX41 608170 5q35.3 Familial myeloproliferative and/or lymphoproliferative disorders AD 18 36.3 3 0.000 .0708  
GFI1B 604383 9q34.13 Bleeding with cancer predisposition AD 10 17 4 0.001 .0262  
SAMD9L 611170 7q21.2  AD 32 54.9 4 n/a‡ n/a‡  
SAMD9 610456 7q21.2  AD 51 51.8 6 n/a‡ n/a‡  
HOXA11 142958 7p15.2 Radioulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia AD 0 9 NE NE .0000  
CEBPA 116897 19q13.11 AML predisposition AD 0 2.4 NE NE .0000  
GATA1 305371 Xp11.23 Anemia, thrombocytopenia, neutropenia X-linked 0 9 NE NE .0000  
AK2 103020 1p35.1 Reticular dysgenesis AR 8 11.8 6 0.000  1.15 × 10−6 
     Predisposition syndromes:  0.1784 1.15 × 10−6 
GeneOMIMChromosome locationDiseaseInheritanceObserved unique pLoF (SNVs)Expected unique pLoF (SNVs)LOEUF decilepLI% Heterozygote (SNVs and indels)% Biallelic (SNVs and indels)
MDM4 602704 1q32.1 DKC, BMF syndrome 6 AD 0 26.7 0 1.000 .0000  
TERT 187270 5p15.33 DKC AD2, AR4 AD, AR 7 44.8 1 0.990 .0183  
NAF1 617868 4q32.2 Telomere disorder AD 2 20.5 1 0.978 .0056  
ZCCHC8 616381 12q24.31 Telomere-related BMF AD 5 32.5 1 0.966 .0048  
POT1 606478 7q31.33 Telomere disorder AD 6 32.7 1 0.853 .0310  
RTEL1 608833 20q13.33 DKC AD4, AR5 AD, AR 29 73.7 2 0.000 .0668  
PARN 604212 16p13.12 Telomere-related BMF (AD); DKC AR6 AD, AR 14 42.2 2 0.000 .0177  
TINF2 604319 14q12 DKC AD3 AD 9 23.4 3 0.001 .0080  
ACD 609377 16q22.1 DKC AD6, AR7 AD, AR 21 25.5 6 0.000 .0445  
DKC1 300126 Xq28 DKC X-linked 1 24.9 0 0.999 .0009  
WRAP53 612661 17p13.1 DKC AR3 AR 12 28.2 3 0.000  2.79 × 10−6 
CTC1 613129 17p13.1 Telomere disorder AR 29 63.0 3 0.000  1.96 × 10−4 
STN1 613128 10q24.33 Telomere disorder AR 17 20.8 6 0.000  3.6 × 10−6 
NOP10 606471 15q14 DKC AR1 AR 0 4.9 NE NE  2.5 × 10−8 
NHP2 606470 5q35.3 DKC AR2 AR 3 7.2 NE NE  3.6 × 10−6 
     Telomere biology disorders:  .1976 2.06 × 10−4 
SRP54 604857 14q13.2 SCN AD8 AD 2 28.7 0 0.999 .0040  
GFI1 600871 1p22.1 SCN AD2 AD 4 16.3 2 0.255 .0056  
WAS 300392 Xp11.23 SCN, WAS X-linked 0 20.0 0 0.999 .0000  
TAZ 300394 Xq28 Barth syndrome X-linked 2 13.0 2 0.726 .0008  
WIPF1 602357 2q31.1 WAS type 2 AR 2 16.3 1 0.903  2.53 × 10−8 
LYST 606897 1q42.3 Chediak-Higashi AR 44 184.4 1 0.015  1.28 × 10−5 
VPS45 610035 1q21.2 SCN AR5 AR 15 35.1 3 0.000  2.79 × 10−6 
VPS13B 607817 8q22.2 Cohen syndrome AR 105 189.9 3 0.000  2.48 × 10−4 
DNAJC21 617048 5p13.2 BMF syndrome 3 AR 17 35.4 3 0.000  3.80 × 10−5 
CSF3R 138971 1p34.3 SCN AR7 AR 23 42.5 4 0.000  2.06 × 10−5 
USB1 613276 16q21 Poikiloderma with neutropenia AR 7 13.2 5 0.001  1.72 × 10−6 
G6PC3 611045 17q21.31 SCN AR4 AR 11 17.7 5 0.000  6.68 × 10−6 
SBDS 607444 7q11.21 Shwachman-Diamond AR 8 11.8 6 0.000  1.71 × 10−3 
HAX1 605998 1q21.3 SCN AR3 AR 12 14.1 7 0.000  1.84 × 10−5 
RAB27A 603868 15q21.3 Griscelli syndrome AR 10 10.0 8 0.000  6.08 × 10−6 
LAMTOR2 610389 1q22 Immunodeficiency (defect in MAPBP) AR 2 6.8 NE NE  2.53 × 10−8 
     Inherited neutropenias:  .0104 2.07 × 10−3 
KIF23 605064 15q23 Red blood cell disorder AD, AR 4 62.8 0 1.000 .0072  
RPL5 603634 1p22.1 DBA AD 0 17.9 0 0.998 .0000  
SLC2A1 138140 1p34.2 GLUT1 deficiency syndrome AD 1 19.7 0 0.994 .0016  
RPL19 180466 17q12 DBA AD 0 12.2 0 0.982 .0000  
RPL15 604174 3p24.2 DBA AD 0 11.0 1 0.971 .0000  
RPL18 618310 19q13.33 DBA AD 0 10.5 1 0.970 .0000  
RPS7 603658 2p25.3 DBA AD 0 9.7 1 0.954 .0000  
RPS10 603632 6p21.31 DBA AD 0 11.0 1 0.971 .0016  
RPL11 604175 1p36.11 DBA AD 0 10.1 1 0.961 .0000  
KLF1 600599 19p13.13 Dyserythropoietic anemia AD 7 11.7 6 0.000 .0167  
RPS19 603474 19q13.2 DBA AD 0 8.1 NE NE .0000  
RPL26 603704 17p13.1 DBA AD 0 8.0 NE NE .0008  
RPL35A 180468 3q29 DBA AD 0 7.3 NE NE .0000  
RPL27 607526 17q21.31 DBA AD 0 6.2 NE NE .0008  
RPS26 603701 12q13.2 DBA AD 0 6.2 NE NE .0000  
RPS27 603702 1q21.3 DBA AD 0 4.7 NE NE .0000  
RPL31 617415 2q11.2 DBA AD 0 6.2 NE NE .0033  
RPL35 618315 9q33.3 DBA AD 1 6.6 NE NE .0008  
RPS15A 603674 16p12.3 DBA AD 0 5.4 NE NE .0000  
RPS24 602412 10q22.3 DBA AD 1 8 NE NE .0018  
RPS29 603633 14q21.3 DBA AD 1 3.9 NE NE .0010  
RPS28 603685 19p13.2 DBA AD 0 3.8 NE NE .0000  
RPS17 180472 15q25.2 DBA AD n/a* n/a* n/a* n/a* n/a*  
ALAS2 301300 Xp11.21 Sideroblastic anemia X-Linked 0 16.2 0 0.996 .0000  
TSR2 300945 Xp11.22 DBA X-Linked 0 5.3 NE NE .0000  
CDAN1 607465 15q15.2 Dyserythropoietic anemia AR 30 60.2 3 0.000  1.58 × 10−5 
SEC23B 610512 20p11.23 Dyserythropoietic anemia AR 37 49.8 5 0.000  4.79 × 10−5 
CECR1 607575 22q11.1 Vasculitis, autoinflammation, immunodeficiency, and hematologic defects syndrome AR 14 20.5 5 0.000  1.01 × 10−5 
SLC25A38 610819 3p22.1 Sideroblastic anemia AR 10 15.3 6 0.000  9.38 × 10−6 
GLRX5 609588 14q32.13 Sideroblastic anemia AR 0 4.5 NE NE  .0000 
     Inherited red blood cell disorders:  .0356 8.32 × 10−5 
FANCB 300515 Xp22.2 FA CG B X-linked 1 20.9 0 0.996 .0000  
RAD51 179617 15q15.1 FA CG R AD, AR† 6 18.4 3 0.027  5.69 × 10−8 
NHEJ1 611290 2q35 SCID, sensitivity to ionizing radiation AR 7 17.8 3 0.004  2.67 × 10−7 
FANCM 609644 14q21.2 FA AR 40 87.9 3 0.000  2.5 × 10−4 
BRCA2 600185 13q13.1 FA CG D1 AR 61 118.9 3 0.000  1.4 × 10−5 
ATM 607585 11q22.3 Ataxia-telangiectasia AR 103 171.0 3 0.000  2.09 × 10−4 
ERCC6L2 615667 9q22.32 BMF syndrome 2 AR 17 37.7 3 0.000  5.36 × 10−5 
FANCD2 613984 3p25.3 FA CG D2 AR 60 83.9 4 0.000  5.01 × 10−5 
FANCE 613976 6p21.31 FA CG E AR 13 23.2 4 0.000  6.08 × 10−6 
SLX4 613278 16p13.3 FA CG P AR 45 66.2 4 0.000  3.9 × 10−5 
LIG4 601837 13q33.3 LIG4 syndrome AR 13 25.8 4 0.000  4.47 × 10−5 
ESCO2 609353 8p21.2 Roberts syndrome AR 15 27.7 4 0.000  5.12 × 10−7 
ERCC4 133520 16p13.12 FA CG Q AR 25 39.0 4 0.000  1.4 × 10−5 
FANCC 613899 9q22.32 FA CG C AR 24 32.3 5 0.000  1.68 × 10−5 
FANCI 611360 15q26.1 FA CG I AR 63 75.9 5 0.000  9.89 × 10−5 
NBN 602667 8q21.3 Nijmegen breakage syndrome AR 30 40.3 5 0.000  2.47 × 10−5 
DDX11 601150 12p11.21 Warsaw breakage syndrome AR 40 54.2 5 0.000  1.61 × 10−4 
PALB2 610355 16p12.2 FA CG N AR 35 46.1 5 0.000  4.61 × 10−6 
BRCA1 113705 17q21.31 FA CG S AR 55 75.2 5 0.000  4.63 × 10−5 
FANCG 602956 9p13.3 FA CG G AR 25 32.0 6 0.000  1.91 × 10−5 
FANCA 607139 16q24.3 FA CG A AR 96 83.3 7 0.000  1.15 × 10−4 
RAD51C 602774 17q22 FA CG O AR 20 19.5 8 0.000  2.13 × 10−5 
FANCL 608111 2p16.1 FA CG L AR 31 25.9 8 0.000  1.4 × 10−5 
FANCF 613897 11p14.3 FA CG F AR 0 1.6 NE NE  .0000 
     DNA mismatch repair:  .0000 1.20 × 10−3 
MECOM 165215 3q26.2 Radioulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia AD 5 46 0 1.000 .0056  
PAX5 167414 9p13.2 ALL predisposition AD 0 18.1 0 0.998 .0080  
ETV6 600618 12p13.2 Thrombocytopenia 5 AD 3 24.4 1 0.973 .0056  
GATA2 137295 3q21.3 MDS/AML predisposition AD 1 16.3 1 0.979 .0010  
FLI1 193067 11q24.3 Bleeding with cancer predisposition AD 2 23 1 0.989 .0032  
SRP72 602122 4q12 BMF syndrome 1 AD 13 41.8 2 0.002 .0270  
RUNX1 151385 21q22.12 FPD-AML AD 0 21 2 0.654 .0000  
CBL 165360 11q23.3 Noonan-like disorder with or without AML AD 14 43.5 2 0.001 .0310  
DDX41 608170 5q35.3 Familial myeloproliferative and/or lymphoproliferative disorders AD 18 36.3 3 0.000 .0708  
GFI1B 604383 9q34.13 Bleeding with cancer predisposition AD 10 17 4 0.001 .0262  
SAMD9L 611170 7q21.2  AD 32 54.9 4 n/a‡ n/a‡  
SAMD9 610456 7q21.2  AD 51 51.8 6 n/a‡ n/a‡  
HOXA11 142958 7p15.2 Radioulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia AD 0 9 NE NE .0000  
CEBPA 116897 19q13.11 AML predisposition AD 0 2.4 NE NE .0000  
GATA1 305371 Xp11.23 Anemia, thrombocytopenia, neutropenia X-linked 0 9 NE NE .0000  
AK2 103020 1p35.1 Reticular dysgenesis AR 8 11.8 6 0.000  1.15 × 10−6 
     Predisposition syndromes:  0.1784 1.15 × 10−6 

AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; DKC, dyskeratosis congenita; FPD, familial platelet disorder; indels, insertions/deletions; n/a, not applicable; NE, not evaluable; SCID, severe combined immunodeficiency; SCN, severe congenital neutropenia.

*

RPS17 is located in a segmental duplication and thus is not amenable to sequence-based analysis in the gnomAD data set.

†

RAD51 was associated with AD FA in a case of a patient with a missense mutation in RAD51, which disrupted homologous recombination by disrupting the action of the wild-type protein.54  Based on the LOEUF score that is in line with that of the other FA genes, we predict that LoF mutations in RAD51 would lead to AR inheritance of FA.

‡

SAMD9 and SAMD9L cause a pediatric-onset IBMF through gain of function. We included LoF analysis for SAMD9 and SAMD9L variants here because LoF variants were reported in a cohort of patients with MDS15 ; because of their high prevalence in the general population, we did not include these in the aggregate frequency of IBMF/MDS disease-causing variants.

View Large
Close Modal
This Feature Is Available To Subscribers Only

or Create an Account

Close Modal
Close Modal